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ATRA通過（guò）Notch-1/Jagged-1信號通路修複ITP間充質幹細胞功能不全

2020-07-20 11:09:00

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ITP是一種（zhǒng）自身（shēn）免疫（yì）性疾病，其中樹突狀細胞(DCs)在免疫（yì）耐受破壞中起著（zhe）至（zhì）關重要的作（zuò）用。間充質幹細胞(MSCs)可以促進調節（jiē）性樹突狀細胞(regDCs)發育。ITP中與MSCs分化相關的DCs具有抑（yì）製CD3+T細胞增殖、抑製Th1分化、調節Tregs的能力。ITP骨髓間充質（zhì）幹細胞中Jagged-1、NICD-1和Hes-1的表達減（jiǎn）少。全反式維甲酸（ATRA）預處理可部分恢複ITP患者和正常人骨髓間充質（zhì）幹細胞（bāo）誘導衍生regDCs的能力，部分糾正MSCs損傷（shāng），與Notch-1/Jagged-1信號通路相關。因此ATRA是（shì）ITP的潛在治療選擇。 

 

方法 

32例新診斷的ITP患者 VS 20名（míng）健康對照組。采（cǎi）集其間充質幹細胞，用不同劑量的ATRA（10-9-10-6m）預處理，確定ATRA的******濃度，采集經ATRA處理的MSCs，與CD34+造血祖細胞共培（péi）養誘導DCs分化。 

 

結果

1.對照組MSCs可以顯著（zhe）抑製mDCs上CD80/CD86的表達，而ITP-MSCs的抑製能力明顯受損（圖1A）。與對照（zhào）組MSC-DC相比，ITP-MSC-DC誘導CD4+CD25+FoxP3+ 生成Tregs的比（bǐ）例明顯降低（圖（tú）1B）。ITP-MSCs中Jagged-1的mRNA水平顯著降低（dī）（圖1C）。Notch-1信（xìn）號通路在MSCs免疫調節中發揮了重要作用，Hes-1為Notch信號通（tōng）路的靶基因（yīn），ITP-MSCs中Hes-1和（hé）NICD-1的（de）蛋白表達顯著下降（jiàng）（圖1D、E）。

圖1.（A）CD80、CD86在（zài）mDCs、對照組MSCs-DCs和ITP-MSCs-DCs上的（de）表達（B）原代培養（yǎng）的CD4+CD25+FoxP3+T細胞的百分率（C）Jagged-1在ITP-MSCs中的表（biǎo）達（D)對照組MSCs和ITP-MSCs中Notch-1、2、3、4的表達（E)ITP-MSCs中（zhōng）NICD-1和Hes-1的表（biǎo）達

 

2.ATRA在10-9~10-7m的濃度（dù）梯度時可以顯著促進ITP-MSC介導的CD80對DCs表（biǎo）達的抑製作用，且呈劑量依賴性（圖2A）。ITP患者CD80/CD86的表達能力增（zēng）強，而ATRA可以抑製DCs上CD80/CD86的表達（圖2B），提高CD4+CD25+FoxP3+Treg的表達（dá）水平（圖2C）。

 

圖2.(A)用不同濃度10-9~10-6m的ATRA處理ITP-MSCs，分析CD80在DCs上的表（biǎo）達水平（píng）（B）CD80/CD86表達水平（C）CD4+CD25+FoxP3+Treg表達水平

 

3.ATRA可以增（zēng）加NICD-1表達，顯（xiǎn）著增加靶（bǎ）基因（yīn）Hes-1的表達，上調mRNA和蛋白水平上Jagged-1的表達。

圖3.（E）MSCs中NICD-1蛋白表達水平（F）ATRA治療後MSCs中Hes-1的表達水（shuǐ）平（H）經ATRA處理（lǐ）的MSCs中Jagged-1的表達水（shuǐ）平

 

結論

ATRA是維生素A的重要代謝產物，具有生物活性，對機體的免疫和耐受起著（zhe）重要作用。ATRA被用於治療急性早幼粒細胞白血病和自身免（miǎn）疫性疾病，如係統性紅斑狼瘡、類（lèi）風濕關節炎等。本研（yán）究通過（guò）糾（jiū）正MSC缺陷，提（tí）出了ATRA治療ITP的（de）新機製。結果發現，MSCs誘導regDC的（de）分化缺（quē）陷可能與ITP的發病機製有關。Notch-1/Jagged-1信（xìn）號通路下調可能與ITP中MSCs的功能受損有關。ATRA預處理（lǐ）ITP-MSCs後，通過Notch-1/Jagged-1信號通路誘導regDCs分（fèn）化的免（miǎn）疫調節能力明顯增強，進一步證實了ATRA是ITP治療（liáo）的新選擇。

 

 

 

參考（kǎo）文獻

Xiaohui Zhang, et.al,Impaired Function of Bone Marrow Mesenchymal Stem Cells From Immune Thrombocytopenia Patients in Inducing Regulatory Dendritic Cell Differentiation Through the Notch-1/Jagged-1 Signaling Pathway. 2017;26(22):1648-1661.

 

關鍵信息

1.該項研究指出以下哪（nǎ）個藥物（wù）具有調節Notch-1/Jagged-1信號通路的作用（）

A 全反式維甲酸     B 地塞米鬆     C 長（zhǎng）春（chūn）新堿     D 柔紅黴素

 

2.該項研究采（cǎi）集的是哪一類ITP患者的骨（gǔ）髓標（biāo）本（）

A. 持續（xù）性ITP       B.難（nán）治（zhì）性（xìng）ITP    C.慢性ITP     D.新診斷ITP

 

3.該項研究提出ITP骨髓間（jiān）充質（zhì）幹細胞中Jagged-1、NICD-1和Hes-1的表達（   ）

A.增多          B.減少       C.不變       D.不（bú）清楚

 

答案

1.A   2.D   3.B