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Cell Res:胡榮貴組發現自閉症發（fā）生的分子機製以及潛在的治療靶點

2019-06-05 15:21:00

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近日，中科院生化與細胞研究所胡榮貴課題組在Cell Research雜誌上在線發表（biǎo）了題為“Excessive UBE3A Dosage Impairs Retinoic Acid Signaling and Synaptic Plasticity in Autism Spectrum Disorders”的（de）研究成果，該研（yán）究闡明了（le）泛素連（lián）接酶（méi）UBE3A過度激活引起自（zì）閉症譜係障礙疾病發生的具體分子機製以及發現了潛在的治療靶點。並且在（zài）小鼠（shǔ）自閉症模型中發現，口（kǒu）服安全劑量的維甲酸能夠顯著的緩解模型小鼠的一係列自閉症特征行為，這為針對（duì）某些（xiē）自閉症亞型的臨床幹預提供了非常有希望的（de）分子靶標。

 自閉症譜係障（zhàng）礙（autism spectrum disorders ，ASDs），簡（jiǎn）稱“自閉症”，又名“孤獨（dú）症”，其核心症狀表現為社會（huì）性交流和溝通的障礙，重複刻板行為，是一種嚴重的神經發育障礙性疾病。近（jìn）年自閉症發病率（lǜ）呈急劇上升趨勢，發病率約為1%；我國目前自閉（bì）症患者已超過1000萬，其中0-14歲的患兒超過（guò）200萬。在自閉症病人中，染色體15q11-q13拷貝（bèi）數擴增（CNV）的先證者占比1-3%；因而導致的泛素（sù）連接酶UBE3A的過表達是自閉症發生的重要因（yīn）素（sù）之一。然而（ér），盡管目前已知有多種泛素連（lián）接酶UBE3A的底物（wù）蛋白被鑒定，並且其中有少（shǎo）數底物與ASD具有潛在的關聯，但是對於篩選新（xīn）的與ASD發生有直接關（guān）聯性的UBE3A底物蛋白仍然具有十分重要的意義。

 在這項研（yán）究中，胡榮貴課（kè）題組研究人員在篩選鑒（jiàn）定（dìng）泛素連接酶UBE3A底物蛋白的過程中意外的發現了UBE3A通過泛素化（huà）ALDH1A2 蛋白（維生素A轉化成維甲酸過程中最重要的酶類）並抑製其維甲酸合成的催化活性，提示了維（wéi）甲酸水平的降低可能參與了自閉症的發生。

 隨後在（zài）小鼠自（zì）閉症模型中發（fā）現，口服安全劑量（liàng）的維甲酸（suān）確實能夠顯著的緩解模型小鼠的一係列自閉症特征行為，這為針對某些自閉症亞型的臨床幹預提供了非常有希望的分子靶標。

 工作模型： 在自閉症疾病中，泛（fàn）素連（lián）接酶UBE3A的過度激活引發底物ALDH1A家族蛋白的過量泛素化，從而負調控（kòng）其維甲（jiǎ）酸合（hé）成活性，幹擾RA的神經生物（wù）學（xué）功能。

 同時作者還發（fā）現ALDH1A的抑製劑（同時也（yě）是戒酒類藥物Disulfiram，雙硫侖）能夠（gòu）在（zài）小鼠中引（yǐn）發自（zì）閉症的（de）特征行為。這一發現提醒（xǐng）目前（qián）在臨床中被批準（zhǔn）認為能安全用於妊娠期和哺乳期的藥物有（yǒu）可能會增（zēng）加胎兒患自閉症的風險。

 據悉，該研究是在胡榮貴研究員的指導下完（wán）成，由中科院上海（hǎi）生化細胞所博士後徐星星，博士生李傳（chuán）銀、高曉博等完成。本研究（jiū）中的自閉症患者的臨床樣本和遺傳（chuán）信息由中南（nán）大學（xué）夏昆、郭輝教授提供。同時也得到上海生化細胞所林其誰院士、阮康成、高大明（míng）研究員，中科院神經所徐華泰、熊誌奇、仇子龍、餘翔研究員，上海精神衛生中心崔東（dōng）紅教授以及威斯康辛醫學院梅玲教授的大力支持。

 原始出處：

Xu X, Li C1,, Gao X, et al.Excessive UBE3A dosage impairs retinoic acid signaling and synaptic plasticity in autism spectrum disorders.Cell Res. 2017 Oct 27. doi: 10.1038/cr.2017.132. [Epub ahead of print]